A la Comunidad Científica

Uno de los tantos logros alcanzados en esta Institución lo constituye la inmunoterapia de Leishmaniasis, la cual cuenta con el respectivo permiso como medicamento de servicio por parte del Instituto Nacional de Higiene y se acaba de aprobar su uso experimental en el norte de Argentina y América Central. Este aporte es una manera de difundir la experiencia que tiene Venezuela de más de 15 años en el uso de esta vacuna, la cual ha permitido al Gobierno venezolano ahorrar más de dos millones de dólares anuales. Una misión especial de la OPS/OMS concluyó que esta vacuna es curativa contra la Leishmaniasis, resaltando su seguridad, bajo costo y efectividad para el tratamiento de formas activas de la enfermedad. Anualmente, se tratan alrededor de 2.500 pacientes, en su mayoría provenientes de zonas rurales, los cuales son atendidos de forma gratuita, con alta efectividad y con mínimos efectos secundarios.


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Inmunoterapia para el Cancer

En cuanto a la inmunoterapia (autovacuna) para el cáncer, es preciso aclarar que se trata de un Estudio Experimental iniciado hace cuatro años. Este modelo se basa en la combinación de dos estrategias ampliamente estudiadas y sustentadas en la literatura médica, que intentan una aproximación racional e individualizada en el abordaje y terapéutica de numerosos procesos neoplásicos.

La primera estrategia se basa en el uso del bacilo Calmette-Guérin (BCG). El uso del BCG se fundamenta sobre la base de las múltiples funciones que derivan de su influencia sobre el sistema inmune, su amplio uso en la actualidad como importante línea de tratamiento (intravesical) y su efectiva utilización como terapia adyuvante contra el cáncer superficial de vejiga en humanos. De igual manera, el uso del BCG ha sido incluido como un inmunomodulador para el tratamiento del melanoma (cáncer de piel). Múltiples resultados experimentales provenientes de calificados grupos de investigación alrededor del mundo, continúan resaltando las bondades y gran utilidad del BCG y sus nuevas cepas en el tratamiento de varias enfermedades, resaltándose las cepas Tice y S4-Jena las cuales, entre otras funciones, son capaces de reducir la proliferación de células tumorales, en cáncer de vejiga, mediante la inducción de procesos de muerte celular programada. Estudios preliminares indican que, un nuevo modelo de vacuna basado en la asociación del BCG en co-expresión con número variable de repeticiones dispersas (de MUC-1/CD-80), ha probado ser exitoso en montar una respuesta inmune tumor-especifica, en el caso de cáncer de mama, sustentando así al uso del BCG como una estrategia válida en la inmunoterapia contra el cáncer.

La segunda estrategia consiste en asociar el BCG a células tumorales (inactivadas) del propio paciente, a lo cual se denomina componente autólogo y de lo cual deriva (en aras de simplificar) el término “autovacuna”. Diversos estudios en esta área, realizados por grupos de notable prestigio internacional, han arrojado resultados alentadores. Entre estos numerosos estudios, se destacan el uso de la vacunación con células dendríticas, cargadas de lisados celulares alogénicos de melanoma, proveniente de pacientes con estados avanzado de la enfermedad, lo cual ha demostrado aumentar notablemente la sobrevida de los pacientes. El mismo principio ha sido aplicado en el tratamiento de carcinoma metastático de células renales, cáncer de mama, próstata, carcinoma hepatocelular y medular de tiroides, entre otros.

En nuestra experiencia en el Instituto de Biomedicina, inicialmente se ensayó con diferentes modelos animales: ratones Balb/C, hamsters y cobayos. En estos experimentos se determinó, en primera instancia, la seguridad biológica del producto, así como su capacidad de responder al adyuvante (BCG), sobre el cual se estaba pensando asociar a las células tumorales. Esta es una experiencia que se reprodujo basándose en los antecedentes de la inmunoterapia de Leishmaniasis y que posteriormente se modificó incluyendo Formalina. El fundamento para el uso de la Formalina está basado en estudios de un grupo de investigadores norteamericanos, quienes lograron incrementar la respuesta antigénica de la vacuna contra el Ántrax, tras la adición de esta sustancia. En los experimentos iniciales realizados por nuestro grupo se preparó un macerado de células tumorales más BCG y Formalina. Esta mezcla se inyectó en animales experimentales y después de periodos determinados se observó una respuesta en los cobayos. Por medio de esta fase inicial o ensayos preclínicos, se demostró que el modelo del cobayo era apropiado para demostrar una respuesta, determinándose posteriormente que este tratamiento era seguro y capaz de activar la respuesta inmune del animal.

Tras un acuerdo de trabajo y subsiguiente anuencia del Comité de Bioética del Hospital “Luis Razetti” de Barcelona, Estado Anzoátegui, se comenzó a establecer la infraestructura para iniciar el tratamiento de pacientes terminales. Durante este proceso, se empezaron a recibir pacientes referidos por oncólogos particulares y afiliados a importantes instituciones asistenciales de la ciudad capital. Es oportuno aclarar que el reducido número de pacientes que tomaron parte en esta primera fase, incluía solo aquellos en estadío terminal de la enfermedad. Dichos pacientes, referidos por diferentes Oncólogos, acudieron voluntariamente, luego de firmar un consentimiento informado (libre y voluntario), donde se les explicaba que se trataba de una fase experimental, eran evaluados para demostrar la capacidad de respuesta inmune frente al PPD, mas un estimulo con BCG. De acuerdo a los resultados de estas pruebas, fueron incluidos en el estudio de inmunoterapia.

Tal como lo indica la aclaratoria a la opinión pública del Instituto de Biomedicina, publicada el 10 de junio de este año, la mencionada inmunoterapia (autovacuna), es un “tratamiento experimental, que se encuentra en fase de estudio, es decir, es un modelo de autovacuna, que se ha aplicado a un pequeño número de pacientes referidos por sus médicos tratantes”. En ese mismo comunicado se precisa que “esta es una inmunoterapia que está siendo evaluada, por lo cual se requiere un seguimiento estricto de los pacientes tanto por el grupo de Instituto de Biomedicina como por el oncólogo tratante. Se espera verificar los resultados a mediano y largo plazo para determinar la verdadera efectividad de este tratamiento, que hasta el momento ha mostrado resultados esperanzadores para el tratamiento del cáncer”. En todo momento, hemos dejado claro que este modelo de inmunoterapia podría representar una nueva posibilidad de tratamiento curativo (no preventivo) y que sus resultados hasta la fecha han sido alentadores. Sin embargo, todavía necesita transcurrir un largo proceso a fin de comprobar su efectividad.

Reiteramos que en ningún momento se ha exhortado a los pacientes con cáncer o a sus familiares a tomar decisiones apresuradas y mucho menos a abandonar sus tratamientos habituales. En todas las charlas informativas que diariamente se ofrecen en nuestra institución hemos insistido en la necesidad de discutir con su médico tratante las opciones disponibles para una toma de decisiones racional y autónoma, ya que este tratamiento experimental pudiera ser una alternativa efectiva para algunos pacientes. De igual manera hemos afirmado que la quimioterapia y radioterapia, así como la terapia hormonal y la cirugía, siguen siendo las herramientas convencionales en la terapia de esta compleja y multifactorial enfermedad.

Fieles a los dictámenes de la ética médica, todas nuestras acciones a lo largo de este proceso se han desarrollado bajo los cuatro principios rectores de la bioética: no maleficencia, beneficencia, autonomía y justicia sanitaria. El extenso basamento científico referido al uso del BCG y la inmunoterapia autóloga sirven de garantía a los principios básicos de no maleficencia y justicia distributiva consagrados en las pautas del Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS/UNESCO/OMS).

Los resultados en animales experimentales durante la fase de evaluación de la seguridad y tolerancia de este producto biológico, así como los resultados preliminares en un grupo reducido de sujetos humanos, no han mostrado ningún efecto colateral en detrimento del bienestar de los pacientes, a la par de que se ha evidenciado una temprana (más no conclusiva) mejoría de sus cuadros clínicos.

Actualmente se esta finalizando un trabajo presentando los resultados preliminares de este estudio, el cual será enviado a una revista científica indexada para ser considerado para su publicación.

Queremos destacar que en ningún momento hemos realizado ningún tipo de estrategia comunicacional, ni mucho menos promocional, sobre los beneficios de esta inmunoterapia. Simplemente, hemos informado a los medios de comunicación que espontáneamente nos han contactado, así como a los numerosos pacientes con cáncer y familiares que voluntariamente han acudido a nuestra sede, acerca de esta investigación científica. En todo momento, nos hemos esforzado por aclarar responsablemente ante los medios, las versiones erróneas que fueron divulgadas inicialmente y que podrían haberse interpretado como el hallazgo de una cura científicamente demostrada contra una de las enfermedades más temidas de la humanidad.

Agradecemos a los profesionales de la comunicación por su alto nivel de motivación en el seguimiento de este tema y los exhortamos a continuar apoyando la difusión responsable de información que afecta directamente a los pacientes, de la manera más ética, objetiva, precisa, transparente y bien documentada, a fin de velar porque la población venezolana sea informada oportunamente sobre los avances científicos y sus reales posibilidades.

Asimismo, invitamos a la comunidad científica y médica en general a sumar voluntades de trabajo y a realizar todas las críticas constructivas, con consideraciones pertinentes, sustentadas y respetuosas, que puedan contribuir al mejoramiento de este modelo experimental, gratuito para el paciente, que hasta ahora ha dado resultados alentadores y no ha mostrado efectos secundarios importantes y que, en nuestra opinión, puede representar una alternativa valiosa para el tratamiento del cáncer y que renueva nuestro compromiso de ofrecer la ciencia al servicio de nuestros pueblos.

Caracas, 22 de Julio de 2010

Dr. Jacinto Convit

Director/Fundador

Instituto de Biomedicina

Gaceta Médica de Caracas -ISSN 0367-4762 versión impresa

Fuente:

http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0367-47622006000400004&lng=es&nrm=iso

Gac Méd Caracas v.114 n.4 Caracas dic. 2006

Gaceta Médica de Caracas

ISSN 0367-4762 versión impresa

Desarrollo de una autovacuna + BCG y su posible uso en el tratamiento del cáncer

Drs. Jacinto Convit*, Marian Ulrich**

* Individuo de Número, Director del Instituto de Biomedicina

** Coordinadora de la sección de Inmunología, Instituto de Biomedicina

El proyecto de investigación científica que un equipo humano, del cual formamos parte, está interesado en desarrollar, se refiere a la reestructuración de una autovacuna como un recurso más de tratamiento del cáncer, que se añadiría a los otros procedimientos actualmente en uso (cirugía, quimioterapia, radioterapia, radiumterapia).

Como introducción mencionaremos la experiencia del equipo, en más de 30 años en una enfermedad, leishmaniasis tegumentaria difusa (LTD), que presentamos al XI Congreso Internacional de Dermatología, Estocolmo, Suecia, 1957 y con el cual ganamos el "Premio Nacional de Investigación Científica", el 23 de enero de 1960. Esta enfermedad la hemos escogido como modelo comparativo con el cáncer (1).

La LTD que en la fecha de su descripción se presentaba como casos aislados, ha venido incrementándose conociéndose en la actualidad más de 60 casos, buena parte de ella en niños, comenzando en los adultos actualmente afectados al inicio de su infancia.

Los estudios realizados en su tratamiento fueron desalentadores por consecuencia de recaídas posteriores a dicho tratamiento. En esos estudios utilizamos antimoniales pentavalentes-anfo B y recientemente miltefosine.

Adicionalmente utilizamos inmunoterapia con la vacuna formada por promastigotes pasteurizados y amastigotes like, sin resultado alguno.

Hace algunos años, bajo el efecto de los fracasos producidos al usar los medicamentos para esa oportunidad disponibles, hicimos un pequeño intento de desarrollar una autovacuna cuyos resultados en tres enfermos adultos con LTD fue un éxito, pero la observación fue muy irregular por ausencia frecuente de los pacientes, lo cual nos impidió determinar el éxito que años después pudimos observar y analizar por su gran importancia.

Durante varios años realizamos un estudio de los posibles mecanismos del desarrollo de la LTD, así como de la influencia de los componentes de la autovacuna antes mencionada, lo cual nos ha sido de gran utilidad en el último año de nuestro trabajo.

Definimos a la LTD como una inmunodeficiencia antígeno específica. Como consecuencia de dichos estudios llegamos a la conclusión de que la afección era ocasionada por un defecto de la célula macrofágica, el cual permite una multiplicación exagerada del parásito leishmánico en su interior. Pero el hecho fundamental en el cual queremos hacer énfasis, originado en el estudio del macrófago del BALB/c –que es símil de la LTD- el problema se centra en el exceso de una enzima, la arginasa, cuya acción sobre la arginina con formación de urea y ornitina, favorece la multiplicación parasitaria.

Este hecho lo estudiamos en la LTD (2), lo que nos permitió determinar que esta afección es ocasionada por un defecto metabólico del macrófago, cuya consecuencia es la multiplicación exagerada del parásito, como hecho secundario ha dicho defecto macrofágico.

Como consecuencia de estos resultados y basándonos también en la clínica, histopatología, inmunología y evolución de dicha afección, la forma de propagarse en el enfermo, tanto por vía linfática como sanguínea, nos permitimos considerar al macrófago de la LTD como una célula con características tumorales, que se independiza del resto de elementos celulares del organismo, posiblemente por influencia de factores genéticos, ambientales y otros.

En relación al desarrollo de la autovacuna compuesta en la LTD principalmente por células macrofágicas y otros elementos titulares de las lesiones provocadas por dicha enfermedad, junto con bacilos de Calmette-Guerin (BCG), reiniciamos su aplicación en casos de LTD (3-5).

Uno de ellos, por la importancia de la respuesta obtenida y con la permanencia hasta el presente de dichos resultados, es el tratamiento de L.R., niño de 11 años de edad, cuya enfermedad no había respondido a la aplicación de ninguno de los medicamentos utilizados hasta el presente. Bajo el consentimiento de sus padres, aplicamos una dosis de autovacuna compuesta por células y material extraído del brazo, con abundantes parásitos, mezclados con BCG, a la cual añadimos una suspensión de amastigotes like.

Los resultados del tratamiento de L.R. Han sido extraordinarios, manteniéndose hasta la fecha, por más de cuatro meses, por lo que deseamos enfatizar algunos aspectos resaltantes de dicho tratamiento.

Después de 30 días de haber recibido la dosis de autovacuna, observamos que todas las lesiones regresaron completamente, tomando el aspecto de cicatrices, a lo que se agregó la desaparición de los parásitos y un hecho de singular importancia: la positivización de la prueba a la leishmanina (reacción de Montenegro), que siempre había sido negativa.

El uso del BCG como adyuvante y también en la autovacuna, lo hemos hecho basándonos en nuestra experiencia y en la bibliografía consultada.

Existe una literatura muy extensa sobre el uso del BCG en la inmunoterapia de diversos tumores. No se pretende revisarla aquí, pero vale la pena mencionar dos estudios, uno por el gran número de pacientes evaluados y el otro, por su relación con el estudio propuesto actualmente.

Han y Pan (6) han revisado 176 ensayos del uso del BCG en el tratamiento del cáncer superficial de la vejiga, posterior a la resección transuretral, encontrando que es eficaz en la profilaxis de las recaídas. Una combinación de quimioterapia+BCG no fue mejor que BCG solo. Para este meta-análisis se escogieron 25 ensayos con información sobre recurrencia en 4 767 pacientes. Los resultados con tumores sólidos no son tan claros y son menos alentadores. Pero se ha reportado sobrevivencia por más de 10 años del 31% de pacientes con cáncer inflamatorio del seno, en un grupo pequeño, tratado con quimioterapia, cirugía y vacunación con células tumorales alogénicos+BCG, sin definir con precisión el papel de la vacunoterapia.

Evidentemente, los aspectos éticos relacionados con el uso del BCG han sido tomados en cuenta en estos estudios. A pesar de reportes aislados sobre efectos adversos en casos individuales, un mínimo porcentaje de pacientes ha presentado reacciones adversas relacionadas con la inmunoterapia con BCG y su uso en pacientes con tumores, aparentemente no estaría contraindicado, excepto en casos extremadamente graves de inmunosupresión generalizada. Probablemente la presencia de reactividad a la tuberculina podría ser evidencia suficiente para evaluar la inmunocompetencia.

Nuestra experiencia en una vacuna como inmunoterapia de la leishmaniasis cutánea localizada (LCL), desarrollada en el Instituto de Biomedicina, compuesta de promastigotes pasteurizados +BCG y utilizada durante más de 15 años, nos demostró la ausencia de fenómenos secundarios y resultados favorables de curación en más del 95 % (7-9).

No se debe olvidar que el BCG ha sido utilizado en más de 200 millones de personas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), sin efectos secundarios apreciables.

Hay varios estudios sobre los mecanismos inmunológicos involucrados en la respuesta al BCG, tanto en enfermedades infecciosas como en tumores. Según uno de estos estudios, la fagocitosis del BCG resulta en la liberación de citoquinas pro-inflamatorias (IK-1,6 y 8). Luego se desarrolla una reacción tipo Th1 mediada por linfocitos CD4+, con liberación de IL-2 e IFNy. Finalmente se amplifican unas poblaciones de células citotóxicas capaces de matar células tumorales-linfocitos CD8+, macrófagos, natural killers (NK), killer activado por linfoquinas (LAK) y killer activado por BCG (BAK).

También hay una activación macrofágica por las linfoquinas IL-2 e IFNy, que probablemente juegue un papel fundamental en la destrucción de parásitos intracelulares, mediante la síntesis de óxido nítrico y otros radicales libres.

Recientemente se ha planteado la posibilidad que la inducción de apoptosis por BCG podría jugar un papel en su actividad anti-tumoral y anti-parasitaria.

Así que el BCG activa mecanismos múltiples, algunos activos a nivel intracelular (infecciones celulares) y otros con actividad citolítica contra células con antígenos anormales en su superficie (células tumorales y probablemente células infectadas con microorganismos que expresan nuevos antígenos en su superficie).

De esta revisión quizás se puedan sacar algunas conclusiones preliminares:

- La actividad del BCG en enfermedades como la leishmaniasis en sus diferentes manifestaciones, guarda relación con la actividad anti-tumoral del BCG, con una diversidad de mecanismos inmunológicos. Por tanto, parece válido extrapolar las observaciones en el tratamiento de la leishmaniasis, particularmente en su manifestación cutánea difusa, al tratamiento de algunos tumores.

- Por el número tan elevado de estudios ya publicados (10-18) con una frecuencia mínima de reacciones secundarias adversas, parece que los interrogantes éticos asociados con el uso del BCG en pacientes humanos han sido resueltos.

Evidentemente, los estudios serían complementarios a las normas usuales, con quimioterapia, cirugía o irradiación previa, para reducir la carga de células anormales y tratamiento posterior de acuerdo a las normas en uso.

Si se introduce una autovacuna+BCG en el tratamiento del cáncer de la mama, por ejemplo, sería importante determinar en diferentes tipos de pacientes con diversas formas celulares, la etapa que ocuparía la vacuna en la secuencia del uso de las otras formas de tratamiento. Por ejemplo, en el caso de metástasis múltiples ganglionares, el uso de la autovacuna podría seguir a la cirugía.

Un intento de explicar el mecanismo de acción de una autovacuna+BCG, tanto en la LTD como en el cáncer, podría ser de utilidad en el análisis de ambos modelos comparativos.

En la LTD, el hecho de que en 30 días, en el caso referido de L.R., regresaran todas las lesiones, el posible mecanismo de acción sería el siguiente: muerte de las células inmunodeficientes específicas por apoptosis, tomando en consideración la ausencia completa de respuesta de necrosis celular, la cual no hemos observado en la utilización del BCG+M. leprae, en la inmunoterapia de la lepra, donde observamos respuestas reaccionales, algunas muy activas.

Esta comparación nos permite determinar que el mecanismo de muerte celular por apoptosis está desprovisto de fenómenos reaccionales, observándose solamente un aumento muy discreto de la temperatura de dos días de duración.

En la LTD, adicionalmente a la apoptosis, se desarrollaría una respuesta tipo Th1, expresada en el paciente por el viraje a la positividad de la reacción de Montenegro (leishmanina).

El hecho de que se produzca el fenómeno de apoptosis unido a una respuesta Th1 y que la ocurrencia simultánea de los dos fenómenos, no ocasiona efectos secundarios de respuesta en el huésped de carácter macrocoscópico, muestra que la autovacuna+BCG es un recurso terapéutico inocuo pero profundamente efectivo para corregir el problema de la inmunodeficiencia observado en algunas afecciones.

Refiriéndonos al cáncer, la autovacuna formada con células tumorales del enfermo+BCG, podría desencadenar un mecanismo similar al expuesto para la LTD, es decir, un fenómeno de apoptosis celular tumoral y por tanto sin efectos adversos secundarios, al cual se podría agregar una respuesta de tipo Th1, como la mencionada anteriormente.

La aplicación de la autovacuna+BCG se hizo en pocos casos de cáncer avanzados, sin observar fenómenos reaccionales, a pesar de la aplicación de más de una dosis de autovacuna. Esto se realizó como un intento éticamente aprobado, pero debido a lo avanzado de los casos en los cuales se hizo la prueba, solamente permitió como observación parcial, determinar la ausencia de fenómenos reaccionales.

Proyecto de estudio de autovacuna+BCG en el tratamiento del cáncer.

Se propone realizar un estudio comparativo, ciego por parte del observador, para evaluar la eficacia de autovacuna+BCG en el tratamiento del cáncer.

Para obtener los pacientes se utilizarían los Hospitales "Vargas" y "Razetti" de Caracas.

Para minimizar el tamaño del estudio y facilitar la comparación, se propone que sea pareado por grupos de edades, género, localización y tipo de tumor primario, presencia o no de metástasis detectables y tratamiento antineoplásico aplicado.

Dentro de cada par se hará la distribución por azar de los pacientes a recibir autovacuna o no autovacuna.

Los requisitos de inclusión serán:

• Pacientes con diagnóstico de cáncer, en cualquier estadio, preferiblemente en estadios intermedios o avanzados.

• Pacientes mayores de 20 años y menores de 75.

• Aceptar participar voluntariamente en el estudio y firmar el consentimiento informado. El texto del "consentimiento informado" se omite por razones de espacio. Los lectores interesados pueden solicitarlo por E-mail: jconvit@ telcel.net.ve

• Comprometerse a recibir el tratamiento antineo-plásico indicado y en la forma indicada

Como factores de exclusión:

• Pacientes con cánceres en los cuales se ha demostrado una etiología viral (Ej. cáncer de cuello uterino)

• Inmunodeficiencia

Tamaño del estudio: el tamaño inicial podría ser de 30 pacientes por cada grupo. De obtener resultados alentadores, aumentar el tamaño de forma que permita analizar por subgrupos (tipo de cáncer, localización, género, edad, etc.) el beneficio obtenido.

Aplicación de la autovacuna

La autovacuna será elaborada de un fragmento del tumor del paciente, del primario o de una metástasis y elaborada según el siguiente procedimiento:

- La toma de la muestra del tumor debe hacerse con la mayor asepsia.

- Se recibe el fragmento tumoral y se comienza en campana de flujo laminar para preservar la esterilidad

- Se lava en suero fisiológico con penicilina estreptomicina.

-Se coloca la muestra en un homogenizador con 1 mL de suero fisiológico sin antibiótico.

-Se homogeniza con 10 pases, se pasa por rejilla y se toma muestra para:

a) estudio microbiológico

b) láminas para tinción con hematoxilina-eosina

c) para mezclar con BCG

Este producto será mezclado con BCG en dosis de acuerdo con el resultado del PPD del paciente, de acuerdo al siguiente esquema:

• PPD de 0 a 9 mm -0,0175

• PPD de 10 a 19 mm -0,095

• PPD de 20 a 29 mm -0,005

• PPD > 30 mm -0,0025

Se aplicarán hasta siete dosis con un intervalo de cuatro a ocho semanas entre dosis.

El grupo de control recibirá suero fisiológico solamente.

Seguimiento de los pacientes

Todos los pacientes deben tener seguimiento continuo con control semanal por al menos dos años desde el inicio del tratamiento.

Se evaluarán los cambios ocurridos en el tumor (remisiones y sobrevida) así como aparición o remisión de lesiones metastásicas

Análisis

Comparar proporciones de cambio de cada uno de los grupos (estudio y control)

Determinar si existen diferencias en sobrevida por análisis de supervivencia.

De ser necesario, analizar controlando variables asociadas.

Referencias

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