tag:blogger.com,1999:blog-5949191959850689972024-02-07T20:26:10.327-08:00Documentación sobre Inmunoterapia contra el CancerUnknownnoreply@blogger.comBlogger2125tag:blogger.com,1999:blog-594919195985068997.post-46927203546681782822010-07-25T21:45:00.000-07:002010-07-28T06:52:13.779-07:00A la Comunidad Científica<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhnyvR1AQU687cyofpshLxEKXxo7Vmuib9CPvq-lHFwP22CgwFW_kHjA9qISURpMLufKBgt9JU7KIYoc0WWHEXoGYK42wWkSj6PWhX8waApFVOmZfDsyWOmdxWQNQtqYgwRwxpaXR3MoI_y/s1600/nino+enfermo.JPG" imageanchor="1" style="clear: left; cssfloat: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" hw="true" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhnyvR1AQU687cyofpshLxEKXxo7Vmuib9CPvq-lHFwP22CgwFW_kHjA9qISURpMLufKBgt9JU7KIYoc0WWHEXoGYK42wWkSj6PWhX8waApFVOmZfDsyWOmdxWQNQtqYgwRwxpaXR3MoI_y/s320/nino+enfermo.JPG" /></a></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Uno de los tantos logros alcanzados en esta Institución lo constituye la inmunoterapia de Leishmaniasis, la cual cuenta con el respectivo permiso como medicamento de servicio por parte del Instituto Nacional de Higiene y se acaba de aprobar su uso experimental en el norte de Argentina y América Central. Este aporte es una manera de difundir la experiencia que tiene Venezuela de más de 15 años en el uso de esta vacuna, la cual ha permitido al Gobierno venezolano ahorrar más de dos millones de dólares anuales. Una misión especial de la OPS/OMS concluyó que esta vacuna es curativa contra la Leishmaniasis, resaltando su seguridad, bajo costo y efectividad para el tratamiento de formas activas de la enfermedad. Anualmente, se tratan alrededor de 2.500 pacientes, en su mayoría provenientes de zonas rurales, los cuales son atendidos de forma gratuita, con alta efectividad y con mínimos efectos secundarios.</span><br />
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<span style="font-family: Arial;">.</span></div><div style="text-align: justify;"></div><div style="text-align: justify;"></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><strong><span style="color: #e69138; font-size: large;">Inmunoterapia para el Cancer</span> </strong></span><br />
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><strong><br />
</strong></span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">En cuanto a la inmunoterapia (autovacuna) para el cáncer, es preciso aclarar que se trata de un Estudio Experimental iniciado hace cuatro años. Este modelo se basa en la combinación de dos estrategias ampliamente estudiadas y sustentadas en la literatura médica, que intentan una aproximación racional e individualizada en el abordaje y terapéutica de numerosos procesos neoplásicos.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">La primera estrategia se basa en el uso del bacilo Calmette-Guérin (BCG). El uso del BCG se fundamenta sobre la base de las múltiples funciones que derivan de su influencia sobre el sistema inmune, su amplio uso en la actualidad como importante línea de tratamiento (intravesical) y su efectiva utilización como terapia adyuvante contra el cáncer superficial de vejiga en humanos. De igual manera, el uso del BCG ha sido incluido como un inmunomodulador para el tratamiento del melanoma (cáncer de piel). Múltiples resultados experimentales provenientes de calificados grupos de investigación alrededor del mundo, continúan resaltando las bondades y gran utilidad del BCG y sus nuevas cepas en el tratamiento de varias enfermedades, resaltándose las cepas Tice y S4-Jena las cuales, entre otras funciones, son capaces de reducir la proliferación de células tumorales, en cáncer de vejiga, mediante la inducción de procesos de muerte celular programada. Estudios preliminares indican que, un nuevo modelo de vacuna basado en la asociación del BCG en co-expresión con número variable de repeticiones dispersas (de MUC-1/CD-80), ha probado ser exitoso en montar una respuesta inmune tumor-especifica, en el caso de cáncer de mama, sustentando así al uso del BCG como una estrategia válida en la inmunoterapia contra el cáncer.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">La segunda estrategia consiste en asociar el BCG a células tumorales (inactivadas) del propio paciente, a lo cual se denomina componente autólogo y de lo cual deriva (en aras de simplificar) el término “autovacuna”. Diversos estudios en esta área, realizados por grupos de notable prestigio internacional, han arrojado resultados alentadores. Entre estos numerosos estudios, se destacan el uso de la vacunación con células dendríticas, cargadas de lisados celulares alogénicos de melanoma, proveniente de pacientes con estados avanzado de la enfermedad, lo cual ha demostrado aumentar notablemente la sobrevida de los pacientes. El mismo principio ha sido aplicado en el tratamiento de carcinoma metastático de células renales, cáncer de mama, próstata, carcinoma hepatocelular y medular de tiroides, entre otros.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">En nuestra experiencia en el Instituto de Biomedicina, inicialmente se ensayó con diferentes modelos animales: ratones Balb/C, hamsters y cobayos. En estos experimentos se determinó, en primera instancia, la seguridad biológica del producto, así como su capacidad de responder al adyuvante (BCG), sobre el cual se estaba pensando asociar a las células tumorales. Esta es una experiencia que se reprodujo basándose en los antecedentes de la inmunoterapia de Leishmaniasis y que posteriormente se modificó incluyendo Formalina. El fundamento para el uso de la Formalina está basado en estudios de un grupo de investigadores norteamericanos, quienes lograron incrementar la respuesta antigénica de la vacuna contra el Ántrax, tras la adición de esta sustancia. En los experimentos iniciales realizados por nuestro grupo se preparó un macerado de células tumorales más BCG y Formalina. Esta mezcla se inyectó en animales experimentales y después de periodos determinados se observó una respuesta en los cobayos. Por medio de esta fase inicial o ensayos preclínicos, se demostró que el modelo del cobayo era apropiado para demostrar una respuesta, determinándose posteriormente que este tratamiento era seguro y capaz de activar la respuesta inmune del animal.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Tras un acuerdo de trabajo y subsiguiente anuencia del Comité de Bioética del Hospital “Luis Razetti” de Barcelona, Estado Anzoátegui, se comenzó a establecer la infraestructura para iniciar el tratamiento de pacientes terminales. Durante este proceso, se empezaron a recibir pacientes referidos por oncólogos particulares y afiliados a importantes instituciones asistenciales de la ciudad capital. Es oportuno aclarar que el reducido número de pacientes que tomaron parte en esta primera fase, incluía solo aquellos en estadío terminal de la enfermedad. Dichos pacientes, referidos por diferentes Oncólogos, acudieron voluntariamente, luego de firmar un consentimiento informado (libre y voluntario), donde se les explicaba que se trataba de una fase experimental, eran evaluados para demostrar la capacidad de respuesta inmune frente al PPD, mas un estimulo con BCG. De acuerdo a los resultados de estas pruebas, fueron incluidos en el estudio de inmunoterapia.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Tal como lo indica la aclaratoria a la opinión pública del Instituto de Biomedicina, publicada el 10 de junio de este año, la mencionada inmunoterapia (autovacuna), es un “tratamiento experimental, que se encuentra en fase de estudio, es decir, es un modelo de autovacuna, que se ha aplicado a un pequeño número de pacientes referidos por sus médicos tratantes”. En ese mismo comunicado se precisa que “esta es una inmunoterapia que está siendo evaluada, por lo cual se requiere un seguimiento estricto de los pacientes tanto por el grupo de Instituto de Biomedicina como por el oncólogo tratante. Se espera verificar los resultados a mediano y largo plazo para determinar la verdadera efectividad de este tratamiento, que hasta el momento ha mostrado resultados esperanzadores para el tratamiento del cáncer”. En todo momento, hemos dejado claro que este modelo de inmunoterapia podría representar una nueva posibilidad de tratamiento curativo (no preventivo) y que sus resultados hasta la fecha han sido alentadores. Sin embargo, todavía necesita transcurrir un largo proceso a fin de comprobar su efectividad.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Reiteramos que en ningún momento se ha exhortado a los pacientes con cáncer o a sus familiares a tomar decisiones apresuradas y mucho menos a abandonar sus tratamientos habituales. En todas las charlas informativas que diariamente se ofrecen en nuestra institución hemos insistido en la necesidad de discutir con su médico tratante las opciones disponibles para una toma de decisiones racional y autónoma, ya que este tratamiento experimental pudiera ser una alternativa efectiva para algunos pacientes. De igual manera hemos afirmado que la quimioterapia y radioterapia, así como la terapia hormonal y la cirugía, siguen siendo las herramientas convencionales en la terapia de esta compleja y multifactorial enfermedad.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Fieles a los dictámenes de la ética médica, todas nuestras acciones a lo largo de este proceso se han desarrollado bajo los cuatro principios rectores de la bioética: no maleficencia, beneficencia, autonomía y justicia sanitaria. El extenso basamento científico referido al uso del BCG y la inmunoterapia autóloga sirven de garantía a los principios básicos de no maleficencia y justicia distributiva consagrados en las pautas del Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS/UNESCO/OMS).</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Los resultados en animales experimentales durante la fase de evaluación de la seguridad y tolerancia de este producto biológico, así como los resultados preliminares en un grupo reducido de sujetos humanos, no han mostrado ningún efecto colateral en detrimento del bienestar de los pacientes, a la par de que se ha evidenciado una temprana (más no conclusiva) mejoría de sus cuadros clínicos.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Actualmente se esta finalizando un trabajo presentando los resultados preliminares de este estudio, el cual será enviado a una revista científica indexada para ser considerado para su publicación.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Queremos destacar que en ningún momento hemos realizado ningún tipo de estrategia comunicacional, ni mucho menos promocional, sobre los beneficios de esta inmunoterapia. Simplemente, hemos informado a los medios de comunicación que espontáneamente nos han contactado, así como a los numerosos pacientes con cáncer y familiares que voluntariamente han acudido a nuestra sede, acerca de esta investigación científica. En todo momento, nos hemos esforzado por aclarar responsablemente ante los medios, las versiones erróneas que fueron divulgadas inicialmente y que podrían haberse interpretado como el hallazgo de una cura científicamente demostrada contra una de las enfermedades más temidas de la humanidad.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Agradecemos a los profesionales de la comunicación por su alto nivel de motivación en el seguimiento de este tema y los exhortamos a continuar apoyando la difusión responsable de información que afecta directamente a los pacientes, de la manera más ética, objetiva, precisa, transparente y bien documentada, a fin de velar porque la población venezolana sea informada oportunamente sobre los avances científicos y sus reales posibilidades.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Asimismo, invitamos a la comunidad científica y médica en general a sumar voluntades de trabajo y a realizar todas las críticas constructivas, con consideraciones pertinentes, sustentadas y respetuosas, que puedan contribuir al mejoramiento de este modelo experimental, gratuito para el paciente, que hasta ahora ha dado resultados alentadores y no ha mostrado efectos secundarios importantes y que, en nuestra opinión, puede representar una alternativa valiosa para el tratamiento del cáncer y que renueva nuestro compromiso de ofrecer la ciencia al servicio de nuestros pueblos.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Caracas, 22 de Julio de 2010</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;"><br />
</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Dr. Jacinto Convit</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Director/Fundador</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">Instituto de Biomedicina</span></div>Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-594919195985068997.post-65199637987776379512010-07-15T10:33:00.000-07:002010-07-29T10:39:12.019-07:00Gaceta Médica de Caracas -ISSN 0367-4762 versión impresa<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi95U8zuiEu-qK_-mR1L0vwCXAzXquhyphenhyphenEIeW9a-j0H1WzDGubJzLmzFEEFDzwnsHKXh0irNr_ntuSIrkCqJaqwWx88vjkCJRtgHX8YTiN2QxPCyw-TW3EQaYygh_CckLXrxrSSN85gyNl3o/s1600/gacetalogo.jpg" imageanchor="1" style="clear: right; cssfloat: right; float: right; margin-bottom: 1em; margin-left: 1em;"><img border="0" bx="true" height="200" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi95U8zuiEu-qK_-mR1L0vwCXAzXquhyphenhyphenEIeW9a-j0H1WzDGubJzLmzFEEFDzwnsHKXh0irNr_ntuSIrkCqJaqwWx88vjkCJRtgHX8YTiN2QxPCyw-TW3EQaYygh_CckLXrxrSSN85gyNl3o/s200/gacetalogo.jpg" width="150" /></a></div>Fuente:<br />
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<a href="http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0367-47622006000400004&lng=es&nrm=iso">http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0367-47622006000400004&lng=es&nrm=iso</a><br />
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<div style="text-align: justify;">Gac Méd Caracas v.114 n.4 Caracas dic. 2006</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Gaceta Médica de Caracas</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">ISSN 0367-4762 versión impresa</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><span style="color: #f9cb9c; font-size: large;"><strong>Desarrollo de una autovacuna + BCG y su posible uso en el tratamiento del cáncer</strong></span></div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Drs. Jacinto Convit*, Marian Ulrich**</div><div style="text-align: justify;">* Individuo de Número, Director del Instituto de Biomedicina</div><div style="text-align: justify;">** Coordinadora de la sección de Inmunología, Instituto de Biomedicina</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">El proyecto de investigación científica que un equipo humano, del cual formamos parte, está interesado en desarrollar, se refiere a la reestructuración de una autovacuna como un recurso más de tratamiento del cáncer, que se añadiría a los otros procedimientos actualmente en uso (cirugía, quimioterapia, radioterapia, radiumterapia).</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Como introducción mencionaremos la experiencia del equipo, en más de 30 años en una enfermedad, leishmaniasis tegumentaria difusa (LTD), que presentamos al XI Congreso Internacional de Dermatología, Estocolmo, Suecia, 1957 y con el cual ganamos el "Premio Nacional de Investigación Científica", el 23 de enero de 1960. Esta enfermedad la hemos escogido como modelo comparativo con el cáncer (1).</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">La LTD que en la fecha de su descripción se presentaba como casos aislados, ha venido incrementándose conociéndose en la actualidad más de 60 casos, buena parte de ella en niños, comenzando en los adultos actualmente afectados al inicio de su infancia.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Los estudios realizados en su tratamiento fueron desalentadores por consecuencia de recaídas posteriores a dicho tratamiento. En esos estudios utilizamos antimoniales pentavalentes-anfo B y recientemente miltefosine.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Adicionalmente utilizamos inmunoterapia con la vacuna formada por promastigotes pasteurizados y amastigotes like, sin resultado alguno.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Hace algunos años, bajo el efecto de los fracasos producidos al usar los medicamentos para esa oportunidad disponibles, hicimos un pequeño intento de desarrollar una autovacuna cuyos resultados en tres enfermos adultos con LTD fue un éxito, pero la observación fue muy irregular por ausencia frecuente de los pacientes, lo cual nos impidió determinar el éxito que años después pudimos observar y analizar por su gran importancia.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Durante varios años realizamos un estudio de los posibles mecanismos del desarrollo de la LTD, así como de la influencia de los componentes de la autovacuna antes mencionada, lo cual nos ha sido de gran utilidad en el último año de nuestro trabajo.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Definimos a la LTD como una inmunodeficiencia antígeno específica. Como consecuencia de dichos estudios llegamos a la conclusión de que la afección era ocasionada por un defecto de la célula macrofágica, el cual permite una multiplicación exagerada del parásito leishmánico en su interior. Pero el hecho fundamental en el cual queremos hacer énfasis, originado en el estudio del macrófago del BALB/c –que es símil de la LTD- el problema se centra en el exceso de una enzima, la arginasa, cuya acción sobre la arginina con formación de urea y ornitina, favorece la multiplicación parasitaria.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Este hecho lo estudiamos en la LTD (2), lo que nos permitió determinar que esta afección es ocasionada por un defecto metabólico del macrófago, cuya consecuencia es la multiplicación exagerada del parásito, como hecho secundario ha dicho defecto macrofágico.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Como consecuencia de estos resultados y basándonos también en la clínica, histopatología, inmunología y evolución de dicha afección, la forma de propagarse en el enfermo, tanto por vía linfática como sanguínea, nos permitimos considerar al macrófago de la LTD como una célula con características tumorales, que se independiza del resto de elementos celulares del organismo, posiblemente por influencia de factores genéticos, ambientales y otros.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">En relación al desarrollo de la autovacuna compuesta en la LTD principalmente por células macrofágicas y otros elementos titulares de las lesiones provocadas por dicha enfermedad, junto con bacilos de Calmette-Guerin (BCG), reiniciamos su aplicación en casos de LTD (3-5).</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Uno de ellos, por la importancia de la respuesta obtenida y con la permanencia hasta el presente de dichos resultados, es el tratamiento de L.R., niño de 11 años de edad, cuya enfermedad no había respondido a la aplicación de ninguno de los medicamentos utilizados hasta el presente. Bajo el consentimiento de sus padres, aplicamos una dosis de autovacuna compuesta por células y material extraído del brazo, con abundantes parásitos, mezclados con BCG, a la cual añadimos una suspensión de amastigotes like.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Los resultados del tratamiento de L.R. Han sido extraordinarios, manteniéndose hasta la fecha, por más de cuatro meses, por lo que deseamos enfatizar algunos aspectos resaltantes de dicho tratamiento.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Después de 30 días de haber recibido la dosis de autovacuna, observamos que todas las lesiones regresaron completamente, tomando el aspecto de cicatrices, a lo que se agregó la desaparición de los parásitos y un hecho de singular importancia: la positivización de la prueba a la leishmanina (reacción de Montenegro), que siempre había sido negativa.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">El uso del BCG como adyuvante y también en la autovacuna, lo hemos hecho basándonos en nuestra experiencia y en la bibliografía consultada.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Existe una literatura muy extensa sobre el uso del BCG en la inmunoterapia de diversos tumores. No se pretende revisarla aquí, pero vale la pena mencionar dos estudios, uno por el gran número de pacientes evaluados y el otro, por su relación con el estudio propuesto actualmente.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Han y Pan (6) han revisado 176 ensayos del uso del BCG en el tratamiento del cáncer superficial de la vejiga, posterior a la resección transuretral, encontrando que es eficaz en la profilaxis de las recaídas. Una combinación de quimioterapia+BCG no fue mejor que BCG solo. Para este meta-análisis se escogieron 25 ensayos con información sobre recurrencia en 4 767 pacientes. Los resultados con tumores sólidos no son tan claros y son menos alentadores. Pero se ha reportado sobrevivencia por más de 10 años del 31% de pacientes con cáncer inflamatorio del seno, en un grupo pequeño, tratado con quimioterapia, cirugía y vacunación con células tumorales alogénicos+BCG, sin definir con precisión el papel de la vacunoterapia.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Evidentemente, los aspectos éticos relacionados con el uso del BCG han sido tomados en cuenta en estos estudios. A pesar de reportes aislados sobre efectos adversos en casos individuales, un mínimo porcentaje de pacientes ha presentado reacciones adversas relacionadas con la inmunoterapia con BCG y su uso en pacientes con tumores, aparentemente no estaría contraindicado, excepto en casos extremadamente graves de inmunosupresión generalizada. Probablemente la presencia de reactividad a la tuberculina podría ser evidencia suficiente para evaluar la inmunocompetencia.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Nuestra experiencia en una vacuna como inmunoterapia de la leishmaniasis cutánea localizada (LCL), desarrollada en el Instituto de Biomedicina, compuesta de promastigotes pasteurizados +BCG y utilizada durante más de 15 años, nos demostró la ausencia de fenómenos secundarios y resultados favorables de curación en más del 95 % (7-9).</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">No se debe olvidar que el BCG ha sido utilizado en más de 200 millones de personas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), sin efectos secundarios apreciables.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Hay varios estudios sobre los mecanismos inmunológicos involucrados en la respuesta al BCG, tanto en enfermedades infecciosas como en tumores. Según uno de estos estudios, la fagocitosis del BCG resulta en la liberación de citoquinas pro-inflamatorias (IK-1,6 y 8). Luego se desarrolla una reacción tipo Th1 mediada por linfocitos CD4+, con liberación de IL-2 e IFNy. Finalmente se amplifican unas poblaciones de células citotóxicas capaces de matar células tumorales-linfocitos CD8+, macrófagos, natural killers (NK), killer activado por linfoquinas (LAK) y killer activado por BCG (BAK).</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">También hay una activación macrofágica por las linfoquinas IL-2 e IFNy, que probablemente juegue un papel fundamental en la destrucción de parásitos intracelulares, mediante la síntesis de óxido nítrico y otros radicales libres.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Recientemente se ha planteado la posibilidad que la inducción de apoptosis por BCG podría jugar un papel en su actividad anti-tumoral y anti-parasitaria.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Así que el BCG activa mecanismos múltiples, algunos activos a nivel intracelular (infecciones celulares) y otros con actividad citolítica contra células con antígenos anormales en su superficie (células tumorales y probablemente células infectadas con microorganismos que expresan nuevos antígenos en su superficie).</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">De esta revisión quizás se puedan sacar algunas conclusiones preliminares:</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">- La actividad del BCG en enfermedades como la leishmaniasis en sus diferentes manifestaciones, guarda relación con la actividad anti-tumoral del BCG, con una diversidad de mecanismos inmunológicos. Por tanto, parece válido extrapolar las observaciones en el tratamiento de la leishmaniasis, particularmente en su manifestación cutánea difusa, al tratamiento de algunos tumores.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">- Por el número tan elevado de estudios ya publicados (10-18) con una frecuencia mínima de reacciones secundarias adversas, parece que los interrogantes éticos asociados con el uso del BCG en pacientes humanos han sido resueltos.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Evidentemente, los estudios serían complementarios a las normas usuales, con quimioterapia, cirugía o irradiación previa, para reducir la carga de células anormales y tratamiento posterior de acuerdo a las normas en uso.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Si se introduce una autovacuna+BCG en el tratamiento del cáncer de la mama, por ejemplo, sería importante determinar en diferentes tipos de pacientes con diversas formas celulares, la etapa que ocuparía la vacuna en la secuencia del uso de las otras formas de tratamiento. Por ejemplo, en el caso de metástasis múltiples ganglionares, el uso de la autovacuna podría seguir a la cirugía.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Un intento de explicar el mecanismo de acción de una autovacuna+BCG, tanto en la LTD como en el cáncer, podría ser de utilidad en el análisis de ambos modelos comparativos.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">En la LTD, el hecho de que en 30 días, en el caso referido de L.R., regresaran todas las lesiones, el posible mecanismo de acción sería el siguiente: muerte de las células inmunodeficientes específicas por apoptosis, tomando en consideración la ausencia completa de respuesta de necrosis celular, la cual no hemos observado en la utilización del BCG+M. leprae, en la inmunoterapia de la lepra, donde observamos respuestas reaccionales, algunas muy activas.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Esta comparación nos permite determinar que el mecanismo de muerte celular por apoptosis está desprovisto de fenómenos reaccionales, observándose solamente un aumento muy discreto de la temperatura de dos días de duración.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">En la LTD, adicionalmente a la apoptosis, se desarrollaría una respuesta tipo Th1, expresada en el paciente por el viraje a la positividad de la reacción de Montenegro (leishmanina).</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">El hecho de que se produzca el fenómeno de apoptosis unido a una respuesta Th1 y que la ocurrencia simultánea de los dos fenómenos, no ocasiona efectos secundarios de respuesta en el huésped de carácter macrocoscópico, muestra que la autovacuna+BCG es un recurso terapéutico inocuo pero profundamente efectivo para corregir el problema de la inmunodeficiencia observado en algunas afecciones.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Refiriéndonos al cáncer, la autovacuna formada con células tumorales del enfermo+BCG, podría desencadenar un mecanismo similar al expuesto para la LTD, es decir, un fenómeno de apoptosis celular tumoral y por tanto sin efectos adversos secundarios, al cual se podría agregar una respuesta de tipo Th1, como la mencionada anteriormente.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">La aplicación de la autovacuna+BCG se hizo en pocos casos de cáncer avanzados, sin observar fenómenos reaccionales, a pesar de la aplicación de más de una dosis de autovacuna. Esto se realizó como un intento éticamente aprobado, pero debido a lo avanzado de los casos en los cuales se hizo la prueba, solamente permitió como observación parcial, determinar la ausencia de fenómenos reaccionales.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Proyecto de estudio de autovacuna+BCG en el tratamiento del cáncer.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Se propone realizar un estudio comparativo, ciego por parte del observador, para evaluar la eficacia de autovacuna+BCG en el tratamiento del cáncer.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Para obtener los pacientes se utilizarían los Hospitales "Vargas" y "Razetti" de Caracas.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Para minimizar el tamaño del estudio y facilitar la comparación, se propone que sea pareado por grupos de edades, género, localización y tipo de tumor primario, presencia o no de metástasis detectables y tratamiento antineoplásico aplicado.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Dentro de cada par se hará la distribución por azar de los pacientes a recibir autovacuna o no autovacuna.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Los requisitos de inclusión serán:</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">• Pacientes con diagnóstico de cáncer, en cualquier estadio, preferiblemente en estadios intermedios o avanzados.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">• Pacientes mayores de 20 años y menores de 75.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">• Aceptar participar voluntariamente en el estudio y firmar el consentimiento informado. El texto del "consentimiento informado" se omite por razones de espacio. Los lectores interesados pueden solicitarlo por E-mail: jconvit@ telcel.net.ve</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">• Comprometerse a recibir el tratamiento antineo-plásico indicado y en la forma indicada</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Como factores de exclusión:</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">• Pacientes con cánceres en los cuales se ha demostrado una etiología viral (Ej. cáncer de cuello uterino)</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">• Inmunodeficiencia</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Tamaño del estudio: el tamaño inicial podría ser de 30 pacientes por cada grupo. De obtener resultados alentadores, aumentar el tamaño de forma que permita analizar por subgrupos (tipo de cáncer, localización, género, edad, etc.) el beneficio obtenido.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Aplicación de la autovacuna</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">La autovacuna será elaborada de un fragmento del tumor del paciente, del primario o de una metástasis y elaborada según el siguiente procedimiento:</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">- La toma de la muestra del tumor debe hacerse con la mayor asepsia.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">- Se recibe el fragmento tumoral y se comienza en campana de flujo laminar para preservar la esterilidad</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">- Se lava en suero fisiológico con penicilina estreptomicina.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">-Se coloca la muestra en un homogenizador con 1 mL de suero fisiológico sin antibiótico.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">-Se homogeniza con 10 pases, se pasa por rejilla y se toma muestra para:</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">a) estudio microbiológico</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">b) láminas para tinción con hematoxilina-eosina</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">c) para mezclar con BCG</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Este producto será mezclado con BCG en dosis de acuerdo con el resultado del PPD del paciente, de acuerdo al siguiente esquema:</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">• PPD de 0 a 9 mm -0,0175</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">• PPD de 10 a 19 mm -0,095</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">• PPD de 20 a 29 mm -0,005</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">• PPD > 30 mm -0,0025</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Se aplicarán hasta siete dosis con un intervalo de cuatro a ocho semanas entre dosis.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">El grupo de control recibirá suero fisiológico solamente.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Seguimiento de los pacientes</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Todos los pacientes deben tener seguimiento continuo con control semanal por al menos dos años desde el inicio del tratamiento.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Se evaluarán los cambios ocurridos en el tumor (remisiones y sobrevida) así como aparición o remisión de lesiones metastásicas</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Análisis</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Comparar proporciones de cambio de cada uno de los grupos (estudio y control)</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Determinar si existen diferencias en sobrevida por análisis de supervivencia.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">De ser necesario, analizar controlando variables asociadas.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">Referencias</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">1. Convit J, Pinardi ME. Cutaneous leishmaniasis. The clinical and immunopathological spectrum in South America. CIBA Foundation Symposium 20 (new series) ASP (Elsevier-Excerpta Medica -North Holland). 1974.p.159-169.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">2. Convit J. Leprosy and leishmaniasis. Similar clinical-immunological-pathological models. Ethiopian Medical Journal. 1974;12:187-195.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">3. Convit J, Ulrich M, Aranzazu N, Zúñiga M. A model of vaccination with two microorganisms in infectious diseases. Int J Lep. 1983;51(4):670-672.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">4. Convit J, Ulrich M, Aranzazu N, Zúñiga M, Castellazzi Z, Aragón ME. A model of vaccination with two micro-organisms in leprosy and leishmaniasis. Interciencia. 1984;49(1):44-45.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">5. Convit J. ModeI using two microoranisms and its application in leishmaniasis and Leprosy. Interciencia. 1986;11(5):239-241.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">6. Han RF, Pan JG. Can intravesical bacillus Calmette-Guerin reduce recurrence in patients with superficial blazer cáncer?. A meta-analysis of randomized trials. Urology. 2006;67:1216-1223.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">7. Convit J, Ulrich M, Fernández CT, Tapia FJ, Cáceres-Dittmar G, Casté M, et al. The clinical and immunological spectrum of America cutaneous leishmaniasis. Trans Roy Soc Trop Med Hyg. 1993;87:444-448.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">8. Convit J, Ulrich M. Antigen-specific immunodeficiency and its relation to the spectrum of American cutaneous leishmaniasis. Biological Research. 1993;26(1):159-166.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">9. Convit J, Ulrich M, Aranzazu N, Castellanos PL, Pinardi ME, Reyes O. The development of a vaccination model using two microorganisms and its application in leprosy and leishmaniasis. Leprosy Review. 1986;57(2):263-273.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">10. Corraliza IM, Campo ML, Soler G, Modeleli M. Determination of arginase activity in macrophages: A micromethod. J lmmunological Methods. 1994;74:231-235.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">11. Wiseman CL. lnflammatory breast cancer: 10-year follow-up of a trial of surgery, chemotherapy and allogeneic tumor cell/BCG immunotherapy. Cancer lnvest. 1995;13:267-271.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">12. Cocito C, Maes H. Immunological relatedness of the protective mechanisms against tuberculosis and cancer. Eur J Clin Invest 1998;28:1-12.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">13. Saint F, Patard JJ, Riemeusberger J, Seitzer O, Arnold J, Durek C, et al. Mechanisms of action of BCG: Towards a new individualizad therapeutic approach? Prog Urol. 2000;10:1118-1126.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">14. Brandau S, Suttmann H, Maille P, Soyeux P, Hosnek A, Salomon L, et al. Perforin-mediated lysis of tumor cells by Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin-activated killer cells. Clin Cancer Res. 2000;6:3729-3738.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">15. Saint F, Patard JJ, Reiss K, et al. Evaluation of cellular tumor rejection mechanisms in the peritumoral bladder wall alter Bacillus Calmette-Guerin treatment. BJU Int. 2001;89:602-610.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">16. Suttman H, Jacobsen M, Luo Y, Chen X, Saltsgaver NA, O’Donell MA, et al. Mechanisms of Bacillus Calmette-Guerin mediated natural killer celI activation. J Urol. 2004;172:1490-1495.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">17. Ludwig AT, Moore JM, Chen X, Saltsgaver NA, O’Donell, Grifiths TS. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand: A novel mechanism for Bacillus Calmette-Guerin-induced anti-tumor activity. Cancer Res. 2004;64:3386-3390.</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">18. Convit J, Ulrich M, Aranzazu N, Castellanos PL, Pinardi ME, Reyes O. The development of a vaccination model using two microorganisms and its application in leprosy and leishmaniasis, Leprosy Review. 1986; 57(2):263-273 </div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;"><br />
</div><div style="text-align: justify;">.</div>Unknownnoreply@blogger.com0